Desarrollo de Nuevos Medicamentos

El camino para crear un medicamento nuevo es largo y costoso, pero súper necesario para tu seguridad. Todo empieza con la investigación pre-clínica que dura entre 3 a 5 años, donde prueban las sustancias en animales y tejidos para ver si son seguras y efectivas.

Después viene la Fase 1, donde por primera vez prueban el medicamento en humanos sanos (como voluntarios en hospitales). Esta fase dura 1-2 años con 50-100 personas y se enfoca principalmente en verificar que sea seguro. Es crucial para determinar la dosis correcta.

La Fase 2 ya involucra pacientes enfermos $100-300 personas$ durante 2-4 años. Aquí evalúan si realmente funciona contra la enfermedad específica. Es súper costosa y tiene una tasa de rechazo del 80% - la mayoría de medicamentos no pasa esta etapa.

💡 Dato Curioso: Solo 1 de cada 10 medicamentos que llegan a las pruebas en humanos finalmente llega al mercado.

La Fase 3 compara el nuevo medicamento con los mejores tratamientos existentes usando 100-1000 pacientes. Si pasa todas estas pruebas, se solicita aprobación a instituciones como la FDA o COFEPRIS. La Fase 4 es cuando ya está a la venta, pero siguen monitoreando efectos secundarios a largo plazo.

Farmacocinética: El Viaje del Medicamento

La farmacocinética estudia cómo se mueve un principio activo por tu organismo. Es como seguir el GPS de un medicamento desde que lo tomas hasta que lo eliminas. Esto incluye cuatro procesos principales: liberación, absorción, distribución, metabolismo y excreción.

La biodisponibilidad es súper importante - es la fracción del medicamento que realmente llega a tu circulación. Por ejemplo, si tomas 400mg pero solo 200mg llegan a tu sangre, la biodisponibilidad es del 50%.

Cuando hay insuficiencia hepática, tu hígado no puede producir suficiente albumina (una proteína clave). Esto significa que hay menor unión del fármaco a proteínas, lo que puede causar mayor efecto farmacológico y posibles efectos tóxicos.

Liberación y Absorción

La liberación es cuando se separa el excipiente (lo que "rellena" la pastilla) del principio activo. Piensa en una pastilla efervescente que se disuelve en agua - eso es liberación en acción.

La absorción mueve el medicamento desde donde lo administraste hasta tu sistema circulatorio. Factores como el riego sanguíneo del tejido, la superficie de contacto y la temperatura afectan qué tan rápido se absorbe. Por eso los masajes y el calor mejoran la absorción de cremas.

La vía oral es la más cómoda y barata, pero tiene sus desventajas. Tu estómago puede descomponer algunos medicamentos, y todo lo que absorbes pasa primero por el hígado (efecto de primer paso), donde puede eliminarse antes de hacer efecto.

⚠️ Importante: Los bifosfonatos para osteoporosis pueden causar irritación esofágica, por eso debes tomarlos parado y en ayunas.

En el duodeno (primera parte del intestino delgado), los ácidos débiles se absorben mejor. Sin embargo, la absorción nunca llega al 100% porque el ácido del estómago puede desnaturalizar el principio activo. El ciclo enterohepático permite que algunos medicamentos regresen del hígado al intestino, prolongando su efecto.

Vías de Administración

La vía sublingual evita el efecto de primer paso porque va directo a la circulación general. Es perfecta para emergencias, como la nitroglicerina en ataques cardíacos.

La vía rectal es interesante: 50% va a circulación sistémica y 50% pasa por el hígado. Es útil cuando el paciente está inconsciente o en pediatría cuando los niños no pueden tragar pastillas.

La vía intravenosa tiene biodisponibilidad del 100% porque no hay absorción - va directo a la sangre. Es la más rápida pero también la más riesgosa, ya que cualquier efecto adverso es inmediato y controlado.

🎯 Consejo: La vía intramuscular se absorbe bien en músculos con buen riego sanguíneo, como el deltoides.

CMAX es la concentración máxima que alcanza el medicamento en tu plasma después de una dosis. El TMAX es el tiempo que tarda en llegar a esa concentración máxima. La vía intravenosa tiene TMAX casi de cero, mientras que la oral puede tardar horas.

Para medicamentos oftálmicos, los colirios deben ser neutros, estériles y con partículas específicas para no dañar tus ojos.

Ecuación de Henderson-Hasselbalch

Esta ecuación súper importante determina qué porcentaje de un medicamento está ionizado según el pH del medio. La fórmula es: pH = pKa + log $A⁻$/$HA$.

Cuando el pH igual al pKa, exactamente el 50% del medicamento está ionizado. Los ácidos débiles se absorben mejor en ambientes ácidos (como el estómago), mientras que las bases se absorben mejor en ambientes básicos.

El atrapamiento iónico ocurre cuando un medicamento se ioniza en cierto compartimento y ya no puede salir fácilmente. Es como quedar "atrapado" en un lugar del cuerpo.

📚 Ejemplo Práctico: Los inhibidores de bomba de protones (como omeprazol) bloquean la producción de ácido en el estómago, cambiando el pH y afectando la absorción de otros medicamentos.

Distribución y Proteínas Plasmáticas

La distribución mueve el medicamento desde tu circulación hacia los tejidos. Las proteínas plasmáticas como la albúmina y la glucoproteína α ácida actúan como "taxis" que transportan medicamentos por tu sangre.

Solo el medicamento libre (no unido a proteínas) puede hacer efecto o eliminarse. Si hay mayor unión a proteínas, hay menor efecto farmacológico pero también menor eliminación.

La desnutrición o problemas renales disminuyen las proteínas plasmáticas, lo que puede aumentar peligrosamente los efectos de algunos medicamentos.

Volumen de Distribución y Poblaciones Especiales

El volumen de distribución te dice por qué espacios del cuerpo se mueve un medicamento. Si es bajo, se queda principalmente en el plasma; si es alto, se distribuye ampliamente por los tejidos.

Los líquidos corporales varían según la edad y sexo. Los hombres tienen 60% de agua corporal, las mujeres 50%, y los niños hasta 70%. Esto afecta cómo se distribuyen los medicamentos hidrosolubles.

Algunos medicamentos tienen distribuciones específicas: los antifúngicos como la terbinafina van a uñas y cabello, las tetraciclinas se acumulan en huesos y dientes (causando coloración permanente), y los aminoglucósidos pueden causar sordera y problemas renales.

⚠️ Advertencia: En mujeres embarazadas, algunos medicamentos cruzan al feto. La doxiciclina puede causar coloración permanente en dientes del bebé.

El edema (hinchazón) ocurre cuando hay insuficiencia hepática, cardíaca o renal. La falta de albúmina hace que el líquido se acumule en los tejidos en lugar de quedarse en los vasos sanguíneos.

Un caso peligroso es cuando medicamentos como sulfametoxazol desplazan la bilirrubina de la albúmina en recién nacidos, causando kernicterus - una forma de daño cerebral que puede causar retraso cognitivo.

Metabolismo de Medicamentos

El metabolismo transforma los medicamentos mediante reacciones bioquímicas para hacerlos más compatibles con la eliminación. El hígado es el órgano principal porque tiene muchas enzimas especializadas.

Los medicamentos lipofílicos (que se disuelven en grasa) no se pueden eliminar fácilmente por los riñones. El metabolismo los convierte en sustancias hidrofílicas (que se disuelven en agua) para que puedan excretarse en la orina.

Las reacciones se dividen en Fase I (oxidación, reducción, hidrólisis) y Fase II (conjugación). La Fase I agrega grupos polares como -OH, mientras que la Fase II pega moléculas hidrosolubles como ácido glucurónico.

💡 Concepto Clave: Los profármacos se administran inactivos y se activan mediante el metabolismo - como el paracetamol que se convierte en su forma activa en el hígado.

El citocromo P450 (especialmente CYP3A4) es responsable del 50% del metabolismo de medicamentos. Estas enzimas están en el retículo endoplasmático de los hepatocitos y usan hierro para sus reacciones.

El metabolismo puede inactivar medicamentos, activar profármacos, o generar metabolitos tóxicos. Por eso es crucial entender cómo funciona para predecir efectos adversos.

Ejemplos de Activación por Metabolismo

El omeprazol es un profármaco que se activa cuando llega a las células parietales del estómago. Ahí bloquea las bombas de hidrógeno que producen ácido clorhídrico.

La isoniazida (para tuberculosis) necesita ser activada por la catalasa-peroxidasa de las bacterias. Una vez activa, destruye la membrana bacteriana generando radicales libres.

El metronidazol funciona contra bacterias anaerobias porque interactúa con sus electrones, generando radicales libres que dañan el ADN y la membrana bacteriana.

⚠️ Toxicidad del Paracetamol: Normalmente se metaboliza de forma segura, pero en sobredosis se produce NAPQI, un metabolito altamente hepatotóxico que puede causar falla hepática.

El paracetamol tiene tres vías metabólicas principales: 65% con ácido glucurónico, 30-35% con ácido sulfúrico, y solo 1% por citocromo P450. Es esta última vía la peligrosa en sobredosis.

Cuando tomas demasiado paracetamol, las vías seguras se saturan y más medicamento va por la vía del citocromo P450, produciendo el metabolito tóxico NAPQI que daña los hepatocitos.

Reacciones de Fase I

Las reacciones de oxidación/reducción están mediadas por el citocromo P450 (CYP). El CYP3A4 es el más importante y procesa más del 50% de los medicamentos.

La nomenclatura CYP indica familia, subfamilia y gen específico. Estas enzimas agregan grupos hidrofílicos $-OH, -COOH, -NH2, -SH$ que hacen que el medicamento "se lleve bien" con el agua.

La oxidación agrega oxígeno o quita hidrógenos, mientras que la reducción hace lo opuesto. Ambas reacciones ocurren en el retículo endoplasmático de los hepatocitos.

🔬 Detalle Técnico: El citocromo P450 contiene hierro (ferroprotoporfirina IX) que es esencial para sostener el oxígeno y hacer las reacciones.

El sistema necesita NADPH y oxígeno para funcionar. La NADPH P450 óxido reductasa dona los hidrógenos necesarios para las reacciones.

Estas reacciones pueden generar especies reactivas de oxígeno (ROS) que son hepatotóxicas. Por suerte, tienes sistemas antioxidantes como la superóxido dismutasa que te protegen del daño.

Reacciones de Fase II e Interacciones

La Fase II agrega moléculas muy hidrosolubles mediante conjugación: acetilación, metilación, glucuronidación, y conjugación con glicina. Esto hace los medicamentos súper polares y fáciles de excretar.

Las sustancias inhibidoras del CYP3A4 son peligrosas porque bloquean el metabolismo de otros medicamentos. Si tomas un fármaco que se metaboliza por CYP3A4 junto con un inhibidor, las concentraciones pueden subir a niveles tóxicos.

Los inductores hacen lo opuesto: aumentan la expresión de enzimas CYP3A4 interactuando con el material genético. Esto acelera el metabolismo y puede reducir la efectividad de otros medicamentos.

🍊 Cuidado: El jugo de toronja inhibe CYP3A4, mientras que la hierba de San Juan lo induce. Ambos pueden causar interacciones peligrosas.

Las benzodiazepinas para ansiedad e insomnio se metabolizan por CYP3A4. Si las combinas con inhibidores, puedes tener depresión respiratoria peligrosa.

El mecanismo de inducción involucra factores de transcripción como RXR que se unen al DNA y aumentan la producción de enzimas CYP3A4.